“五四”運動爆發后，他積極投入到運動之中。聯絡進步學生鄧恩銘、王志堅等人，發起組織了進步團體“勵新學會”，創辦《勵新》半月刊，宣傳新文化、新思想。1921年春，在北京、上海共產主義小組的影響和推動下，他與鄧恩銘發起建立了濟南共產主義小組，并出版了《濟南勞動周刊》。

　　

　　1921年7月，王盡美和鄧恩銘出席了中國共產黨第一次全國代表大會。同年9月，他同鄧恩銘等發起建立了濟南馬克思學說研究會，進一步有計劃有目的地學習和宣傳馬克思主義，會員發展到五、六十人。1922年1月，他與鄧恩銘作為中共代表出席了共產國際在莫斯科召開的遠東各國共產黨及民族革命團體第一次代表大會。會后在蘇聯參觀學習，并參加過“共產主義星期六”義務勞動，受到很大的鼓舞和教育。4月，回到濟南。5月，中共濟南獨立組建立，他任組長。不久，又建立了中國勞動組合書記部山東支部，他兼任主任。6月，他出席了中國共產黨第二次全國代表大會。7月,任中共濟南地方支部書記。  9月，調中國勞動組合書記部工作，從i922年秋至1923年2月，他以勞動組合書記總部特派員的身份，到山海關、秦皇島等地領導工人運動。首先組織領導了京奉鐵路山海關鐵工廠工人大罷工，并取得了斗爭的勝利。隨后又參與領導了秦皇島碼頭工人和開灤五礦工人的罷工斗爭。1923年2月，京漢鐵路工人大罷工被鎮壓后，由于工頭告密，王盡美被捕，經工人大力營救獲釋后回到山東。1923年10月，任中共濟南地方執行委員會委員長。1924年1月，王盡美作為山東省代表去廣州參加了國民黨第一次全國代表大會，大會改組了國民黨，使之成為幾個革命階級聯合的統一戰線組織。會后，回到濟南，開展統一戰線工作。1924年冬，孫中山應馮玉祥電邀北上，爭取國家的和平統一。王盡美等在天津會見了孫中山先生，被孫中山委派為國民會議特派宣傳員。他抱病奔走于膠濟鐵路沿線，宣傳國共合作，開展國民會議運動，推動濟南、淄博、益都、青島等地成立了國民會議促成會。由于他忘我工作，積勞成疾，得了肺病，病情日趨惡化。同年6月，回家鄉休養。由于治療條件差，病情日益嚴重，于7月入青島醫院治療，可惜為時已晚。

　　

　　1925年8月19日，這位年僅27歲的無產階級革命家便在青島醫院與世長辭了。臨終時他還口授了如下遺囑：“全體同志要好好工作，為無產階級和全人類的解放和共產主義的徹底實現而奮斗到底”。